RESUMEN
El hipoluteinismo es una patología que se caracteriza por una baja producción de progesterona durante la gestación, lo que conlleva a absorción embrionaria o muerte fetal y aborto. Para evitar esto, se recomienda un seguimiento cercano de la hembra con ultrasonografía y mediciones seriadas de progesterona con el fin de evitar la pérdida de una camada de alto valor. Aunque no se conoce muy bien esta patología, algunos autores han publicado estudios que acercan al Médico Veterinario a conocerla, diagnosticarla y elegir el tratamiento con progesterona que mejores resultados ha mostrado.

HIPOLUTEINISMO
El hipoluteinismo es una patología caracterizada por una baja producción de progesterona en el cuerpo lúteo durante la gestación(1). Debido a la insuficiente concentración de progesterona, la gestación se vuelve insostenible teniendo como consecuencia absorción embrionaria o aborto(1, 2, 3, 4, 5, 6).

Durante la primera mitad de la gestación, el cuerpo lúteo funciona de forma autónoma, o sea, no depende de la función hipofisiaria. Durante la segunda mitad de la gestación, el cuerpo lúteo depende de las hormonas que produce la hipófisis, la oxitocina, prolactina y posiblemente la hormona luteinizante para producir progesterona(2). El cuerpo lúteo depende de la función uterina sólo 48 horas antes del parto, momento en el cual ocurre un aumento en la producción de prostaglandinas circulantes F2α por parte del útero, lo que induce la destrucción del cuerpo lúteo, la bajada de progesterona y la presentación del parto(1). Aunque se sabe que, en la perra, el cuerpo lúteo es la principal fuente de progesterona durante la gestación, se considera una condición patológica rara y pobremente entendida(3).

CAUSAS DEL HIPOLUTEINISMO
Las causas que producen hipoluteinismo canino son poco conocidas y estudiadas, aunque ha sido clasificado en primario y secundario. El hipoluteinismo primario ocurre cuando existe una baja producción de progesterona en las células de la teca durante la gestación temprana(3) y, el hipoluteinismo secundario se produce por causas hipofisiarias(2), tiroideas(4), infecciosas, muerte fetal(3) o, incluso, debido a la presencia de anticuerpos antiprogesterona que la neutralizan y provocan su degradación(5).

Las causas del hipoluteinismo canino son múltiples, pero poco estudiadas. Se debe recordar que la prolactina se considera un importante factor luteotrópico en la perra (1, 2, 3, 4, 6), por lo tanto, una razón puede ser iatrogénica, pues se ha demostrado que la administración de bromocriptina, un agonista D2 dopaminérgico y cabergolina, agonista D2, D3 dopaminérgico y agonista del receptor 5-HT2B serotoninérgico, provoca un antagonismo en la producción de prolactina en los lactotrofos, lo cual provoca que la progesterona baje(1). Con base en estas evidencias se puede inferir que un mal funcionamiento propio de la glándula hipofisiaria que genere una baja producción de prolactina o de hormona luteinizante es una causa de hipoluteinismo, en este caso secundario. Además, otros fármacos pueden inducir el aborto, como dexametasona(7), la aglepristona, un inhibidor competitivo de los receptores de progesterona(1) o la prostaglandina F2α que provoca la lisis del cuerpo lúteo(1, 2).

Otros autores han demostrado que el hipoluteinismo puede ser causado por la presencia de anticuerpos contra progesterona en suero sanguíneo, es decir, que el propio sistema inmune destruye a la progesterona. Esta condición resulta difícil de diagnosticar pues sólo se ha demostrado en condiciones de laboratorio que requiere de técnicas especializadas para medir anticuerpos específicos antiprogesterona(5).

Además de la disfunción ovárica, hipofisiaria y la presencia de anticuerpos contra progesterona, existen enfermedades causadas por Brucella canis, herpesvirus canino, Ehrlichia canis, Rickettsia spp., Bartonella henselae, Toxoplasma gondii, Neospora caninum y Leishmania spp. Estas infecciones pueden provocar deficiencia en la implantación de los embriones, una mala nutrición fetal y su muerte, esto conlleva a la bajada de progesterona por lo que, más que una causa, es una consecuencia de que la concentración de progesterona baje y se produzca la muerte fetal, por lo que siempre deberán descartarse estas patologías antes de emitir un diagnóstico de hipoluteinismo(1, 3).

Otras investigaciones han propuesto que la relaxina, producida en la placenta canina, estimula la liberación de prolactina por la hipófisis en perras gestantes. Si es así, una concentración de relaxina insuficiente podría causar un bajo nivel de prolactina, lo que a su vez causaría una producción insuficiente de progesterona por parte del cuerpo lúteo(2, 6).

¿CÓMO SE DIAGNOSTICA EL HIPOLUTEINISMO?

• Historia clínica:La historia clínica es de gran ayuda cuando se tiene el antecedente de pérdida de la gestación o posible infertilidad. Por ejemplo, en casos en los que la hembra se haya cruzado repetidamente con machos de fertilidad probada y que no quede gestante. Se debe tener presente qué infecciones como brucelosis, leptospirosis, herpesvirosis y otras deben ser descartadas antes de sospechar de hipoluteinismo. En estos casos, en vez de sospechar de infertilidad podría tratarse de una paciente sospechosa de padecer hipoluteinismo.
• Medición de progesterona:Para establecer el diagnóstico de hipoluteinismo deben realizarse mediciones semanales de progesterona; una vez que se haya confirmado la gestación por ultrasonido el día 25 post inseminación o 30 post ovulación y los criterios varían dependiendo la literatura consultada.

Se ha publicado que la concentración sérica de progesterona para el mantenimiento de la gestación debe ser superior a 2 ng / ml y, una concentración por debajo de este valor durante más de 48 horas puede causar absorción embrionaria o aborto(3). Otros autores sugieren que una perra corre el riesgo de abortar si tiene una concentración sérica de progesterona inferior a 10 ng / ml entre la tercera y cuarta semana de gestación(4). En un estudio comparativo entre perras con hipoluteinismo y perras sanas, se observó que las perras con hipoluteinismo tenían una concentración media inferior a 10 ng / ml entre la cuarta y quinta semana en comparación con las perras sanas, quienes tenían una concentración media superior a 10 ng / ml hasta la octava semana de gestación(6).

Para diagnosticar hipoluteinismo primario se debe observar, primero, una concentración inferior a 10 ng / ml de progesterona en sangre antes del día 55 de gestación y, después, se debe administrar progesterona exógena para que continúe la gestación, pero que no pueda ser detectada por el equipo con el que se realiza la medición y descartar causas secundarias(1). Para diagnosticar hipoluteinismo secundario también se debe observar, primero, una concentración inferior a 10 ng / ml de progesterona en suero antes del día 55 de gestación; observar baja concentración de ya sea oxitocina o prolactina, observar algún proceso inflamatorio que produzca el incremento de prostaglandinas que puedan producir luteólisis(2), demostrar la presencia de anticuerpos específicos antiprogesterona(5) u, observar la disminución de tiroxina durante la gestación(4).

TRATAMIENTOS
Una vez descartadas las causas infecciosas, el tratamiento siempre será la administración exógena de progesterona midiendo la dosis respuesta para cada paciente. Se han usado una variedad de progestágenos para tratar el hipoluteinismo en las perras. Estos incluyen: acetato de medroxiprogesterona (MPA), 0,1 mg / kg, por vía oral una vez al día; altrenogest, 0,088 mg / kg, por vía oral una vez al día y, progesterona en aceite, 1 a 2 mg / kg, intramuscular, cada dos días(2).

Como estos, se han publicado diversos tratamientos con diferentes sales y vehículos, pero en la experiencia de los autores, la administración de una perla de 200 mg de progesterona cada 24-48 horas, teniendo en cuenta la dosis-respuesta, es suficiente. Tomar en cuenta la dosis-respuesta significa primero medir progesterona, después administrar una perla de 200 mg y repetir la medición 24 a 48 horas después. Dependiendo el valor obtenido en la segunda medición, alargar el tiempo entre una dosis y otra (cada 72 horas) o acortarlo (cada 24 o 12 horas), tratando de mantener la concentración sérica de progesterona de 5 a 10 ng / ml hasta el día 58 de gestación, momento en el que se debe suspender el tratamiento con el fin de permitir que el día 60 de gestación, la progesterona descienda por debajo de los 2 ng / ml y el parto pueda desencadenarse adecuadamente(2).

El objetivo del manejo de este tipo de gestación es procurar la salud materna y fetal durante el tiempo perinatal, así como maximizar el número de cachorros sanos que sobreviven hasta el destete.

RIESGOS Y BENEFICIOS DE USAR PROGESTERONA EXÓGENA
La literatura señala que la administración de progesterona no se debe iniciar antes de los 40 días de gestación a menos que los beneficios superen a los riesgos. En caso de ser necesaria la suplementación con progesterona, se debe tener en cuenta que los efectos indeseables pueden ser la masculinización de fetos femeninos, disminución de la producción de leche en los primeros 3 días después del parto, distocia por inercia uterina(1), deformidades de las extremidades de los cachorros (imagen 1), defectos cardíacos congénitos, hipospadia en fetos masculinos, piometra y septicemia, especialmente si hay anomalías fetales, placentitis o infección intrauterina. Sin embargo, se ha publicado que la administración de MPA oral a partir del día 30 posterior a la ovulación o cuando se completa la organogénesis, no se presentaron anomalías congénitas(2).

La decisión de continuar con la gestación en una perra se toma cuando el riesgo para el feto es alto, la posibilidad de un tratamiento exitoso es baja o incierta, pero el riesgo de salud materna es mínimo. Este podría ser el caso de una perra sana que tenga un historial previo de muerte fetal o parto prematuro, suponiendo que el evento se repetirá y producirá la mortalidad fetal (imagen 2). Además, el tratamiento con progesterona está indicado, por ejemplo, debido al valor genético excepcional de los cachorros. Sin embargo, algunas veces existen riesgos para la salud materna y fetal y existe la certeza de que ningún esquema de manejo funcionará, como es el caso de brucelosis, muerte fetal, placentitis infección intrauterina o aborto inminente. Por lo tanto, el tratamiento con progesterona no está indicado(1, 3). En la mayoría de los casos, los beneficios potenciales del tratamiento con progesterona para el hipoluteinismo durante la segunda mitad del embarazo superan a los riesgos maternos y fetales.

RECOMENDACIONES:

• Una vez confirmada la gestación por el día 25 después de la cópula, se recomienda realizar una medición de progesterona sérica semanal.
• Dado que el hipoluteinismo es una disfunción ovárica y su tratamiento con progestágenos puede provocar graves efectos injustificados, es preferible excluir a las perras afectadas de la reproducción.
• Debido a que el hipoluteinismo puede ser provocado por múltiples factores, siempre se recomienda complementar el estudio con hemograma, bioquímica sanguínea, urianálisis y, a criterio del médico, otros estudios para descartar alguna endocrinopatía subyacente.
• Evitar que la progesterona descienda por debajo de 6 ng / ml durante el tratamiento con progesterona, el cual debe suspenderse el día 58 de gestación.
• Monitorear la frecuencia cardiaca de los cachorros desde el día 58 de gestación y, en caso de que no se desencadene el parto el día 60 y los cachorros muestren estrés fetal (menos de 200 latidos por minuto), está indicado realizar una cesárea.

CONCLUSIONES:

Un examen rutinario semanal de progesterona puede ayudar al médico veterinario a prevenir y evitar la pérdida de una camada muy valiosa. Como la única manera de conocer si una perra tiene hipoluteinismo es midiendo progesterona en sangre, esto la convierte en una enfermedad silenciosa que se manifiesta hasta que es demasiado tarde y puede confundir al médico veterinario haciéndole pensar que se trata de una infección que produjo el aborto. Debe tenerse en mente que es fácil que se presente el hipoluteinismo, ya que su producción depende del cuerpo lúteo y otros órganos no pueden sintetizarla en caso de ser necesario. Por ello, aunque se considera una enfermedad rara es, en todo caso, una enfermedad que posiblemente ha sido subdiagnosticada por un deficiente seguimiento de la gestación mediante ultrasonografía y mediciones de progesterona. Debido a que las investigaciones sobre este tema son muy escasas, la prevención y el tratamiento no son fáciles de establecer. Por ello, se requiere constante capacitación de los médicos veterinarios dedicados a la reproducción, educación al cliente y, sobre todo, más estudios que proporcionen información que pueda ayudar a prevenir y evitar esta patología.

BIBLIOGRAFÍA.
1. S. Görlinger, S. Galac, H.S. Kooistra and A.C. Okkens. Hypoluteoidism in a bitch. Theriogenology 64 (2005) 213–219. DOI: 10.1016/j.theriogenology.2004.12.011. 2. C.A. Johnson. High-risk pregnancy and hypoluteoidism in the bitch. Theriogenology 70 (2008) 1424–1430. DOI:10.1016/j.theriogenology.2008.09.010 3. E. Antuofermo, L. Falachi, G. P. Burrai and S. Pau. Hypoluteoidism in a dog associated with recurrent mammary fibroadenoma stimulated by progestin therapy. Acta Veterinaria Scandinavica. September (2017). DOI: 10.1186/s13028-017-0324-x. 4. J. Thuróczy, L Müller, E. Kollár, L. Balogh. Thyroxin and progesterone concentrations in pregnant, nonpregnant bitches, and bitches during abortion. Theriogenology 85 (2016) 1186–1191 DOI: 10.1016/j.theriogenology.2015.11.035 5. G. England, M. Kutzler, P. Comizzoli, W. Nizanski, T. Rijsselaere and P. Concannon. Hypoluteoidism in the bitch – Investigation of endocrine and immunological parameters. 15th Congress of the European Veterinary Society for Small Animal Reproduction. 7th International Symposium On Canine and Feline Reproduction. EVSSAR (2012). July 26‐29, Whistler, Canada. 6. A. Tibold and J. Thuróczy. Progesterone, Oestradiol, FSH and LH Concentrations in Serum of Progesterone-Treated Pregnant Bitches with Suspected Luteal Insufficiency. Reprod. Dom. Anim. 44 (Suppl. 2), 129–132 (2009); DOI: 10.1111/j.1439-0531.2009.01395.x 7. M. Wanke, E. Loza, N. Monachesi and P. Concannon, Clinical use of dexamethasone for termination of unwanted pregnancy in dogs. Journal of reproduction and fertility Supplement (1997). 51:233-8